Здание было собора построено в 1633-1642 годах в качестве главного храма католического женского монастыря бернардинок. В 1852 году католический монастырь был закрыт, а его насельницы переведены в город Несвиж. В 1860 году католический собор был обращен в православную церковь, которую освятили в честь святых Мефодия и Кирилла.

В 1869 году по ходатайству архиепископа Минского и Бобруйского Александра (Добрынина) из казны были выделены необходимые средства для приведения храма и прилегающего к нему здания в должный порядок с целью открытия мужского православного монастыря. Монастырскую братию составили монахи древней Слуцкой Свято-Троицкой обители. В мае 1870 года последовало предписание Синода именовать основанный в Минске монастырь Свято-Духовым. Освящение главного престола монастырского храма в честь Сошествия Святого Духа было совершено 22 октября 1870 года.

В соборе хранилось множество святынь, среди которых — икона святителя Никиты, епископа Новгородского с частицей его мощей; прижизненный портрет святителя Тихона Задонского, а также четыре посеребренных креста, служивших ковчежцами для мощей многих угодников Божиих.

В 1918 году монастырь был закрыт. Вскоре богослужения были прекращены и в Свято-Духовом храме. После этого многое из церковной утвари бесследно исчезло, а в храме сначала находился спортивный зал для пожарной команды, затем архив. Часть храма в конце 1920-х — начале 1930-х годов была приспособлена под пересыльную тюрьму

В 1943 году после освящения собора, которое совершил исполняющий обязанности экзарха Белорусской митрополии архиепископ Филофей (Нарко), богослужения в нем были возобновлены. Началось возрождение Свято-Духова мужского монастыря. Один из настоятелей собора того времени, архимандрит Серафим (Шахмуть), пользовался широкой известностью. В 1944 году с приходом Красной Армии он был арестован и в 1946 году скончался, находясь в заточении в минской тюрьме. Ныне он причислен к лику святых новомучеников и исповедников Российских.

Следующий настоятель Свято-Духова собора протоиерей Серафим Баторевич в 1951 году также был арестован и осужден на 25 лет заключения.

В 1945 году из закрытого Петро-Павловского собора в Свято-Духов храм была перенесена древняя святыня — Минский образ Божией Матери. В 1947 году над куполом собора был воздвигнут крест.

В 1991 году, накануне празднования Собора белорусских святых, Святейший Патриарх Московский и всея Руси Алексий II во время Первосвятительского визита в Беларусь совершил в соборе всенощное бдение. Во время своих последующих посещений Белорусского экзархата Святейший Патриарх Алексий неоднократно совершал в Свято-Духовом соборе праздничные богослужения.

12 декабря 1999 года в Свято-Духовом  кафедральном соборе было совершено прославление 23-х новомучеников Минской епархии Белорусской Православной Церкви — священнослужителей, погибших в 1930–50-е годы за исповедание Православной веры.

 В настоящее время настоятелем прихода является протоиерей Геннадий Дзичковский.